不活動（不動）によって惹起される筋性拘縮の主病態である骨格筋の線維化の発生メカニズムには，筋核のアポトーシスを発端としたマクロファージの集積が関与しています．つまり，筋核のアポトーシスを抑止できる筋収縮運動は筋萎縮のみならず，筋性拘縮を予防する上でも重要と考えられます．本論文は，このようなMechanism based therapyの概念に基づき，ベルト電極式骨格筋電気刺激法（B-SES）による筋収縮運動が筋性拘縮の発生予防に有効であるか否かを検証した報告です．

B-SESによる筋収縮運動を不活動状態に曝したラットヒラメ筋に負荷すると，筋核数の減少が抑えられることでマクロファージの集積が抑制され，線維化の発生が予防されました．

＜方法＞
実験動物には8週齢のWistar系雄性ラットを用い，以下の３群に振り分けました．
１）無処置の対照群（Con群）
２）ギプスを用いて両側足関節を最大底屈位で２週間不動化する不活動群（Im群）
３）不動の過程で大腿近位部と下腿遠位部にB-SES電極を巻き，後肢骨格筋に筋収縮運動を負荷するB-SES群（図1）

なお，本研究に先立ち，B-SES群における刺激強度と刺激時間を決定するための予備実験を行いました（図2-A, B）．そして，これらの結果を踏まえ，B-SES群の各ラットに対しては刺激周波数50 Hz，刺激強度4.7 mAの条件で，１日２回，１回あたり20分間（6回／週），延べ2週間，電気刺激を行いました．

実験期間終了後は両側ヒラメ筋を採取しました．そして，右側試料は筋核数や筋核ドメイン（一つの筋核が制御する細胞質領域），タイプ別の筋線維横断面積，マクロファージの標識であるCD-11b陽性細胞数の計測，筋膜を可視化するためのPicrosirius Red染色に供しました．一方，左側試料は筋特異的なユビキチンリガーゼであるAtrogin-1とMuRF-1，線維化関連分子であるIL-1β，TFG-β1，α-SMAのmRNA発現量ならびに線維化の指標となるヒドロキシプロリン含有量の定量に供しました．

＜結果＞
B-SESによる筋収縮運動を不活動状態に曝したラットヒラメ筋に負荷すると，筋核数の減少が抑えられ，タイプⅠ線維における筋線維萎縮が抑制されていましたが，筋構成タンパク質の分解に関わるAtrogin-1とMuRF-1のmRNA発現量の亢進は抑えられず，筋核ドメインは低下していました（図3）．

B-SESによる筋収縮運動を不活動状態に曝したラットヒラメ筋に負荷すると，マクロファージの集積が抑えられ，線維化関連分子の発現亢進が抑制され，線維化の発生が抑制されていました（図4）．

本研究の結果から，不活動の早期より筋収縮運動を実施すると筋性拘縮の発生を予防できる可能性が示唆されました．つまり，臨床で実践されている早期離床とそれに伴う自発的な筋収縮運動は筋線維萎縮のみならず，筋性拘縮の発生予防にも有効であると考えられます．また，医学的管理などの理由で早期離床が困難な症例の場合は，電気刺激療法を利用した筋収縮運動を適用することで，筋性拘縮の発生予防につながると推察されます．



論文情報
Honda Y, Tanaka N, Kajiwara Y, Kataoka H, Sakamoto J, Akimoto R, Nawata A, Okita M
Effect of belt electrode-skeletal muscle electrical stimulation on immobilization-induced muscle fibrosis.
PLoS One 13; 16(5), 2021.

長崎大学生命科学域（保健学系），長崎大学大学院医歯薬学総合研究科理学療法学分野
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